Nieuws

Organici temmen soa

Arjen Dijkgraaf | dinsdag 23 maart 2021

Eédosis van een acylamino-oxadiazool laat multiresistente gonokokken afdruipen met een tekort aan werkende ribosomen. Bij muizen werkt het alvast prima, claimt een Amerikaans onderzoeksteam in Nature Communications. 

Volgens laatste auteur Ken Keiler, van Penn State University, zijn zulke nieuwe antibiotica hard nodig. Voorlopig zijn gonokokken nog te bestrijden met cefalosporines, maar als ze daar ooit resistentie tegen ontwikkelen dreigt gonorroe onbehandelbaar te worden 

Zijn innovatie, met als werktitel MBX-4132, werkt in op een bacterieel mechanisme dat trans-translatie wordt genoemd. Als ribosomen beschadigd messenger-RNA proberen af te lezen, lopen ze vaak aan het einde vast. Trans-translatie ‛redt’ ze door ze met een combinatie van transfer-messenger RNA (tmRNA) en een eiwit genaamd SmpB alsnog te ontkoppelen van het mislukte eiwitfragmentDe gonokok Neisseria gonorrhoeae is hiervan volkomen afhankelijk omdat hij, anders dan sommige andere soorten, geen alternatief reddingsplan heeftEn ribosomen zijn te complex om snel te vervangen. 

High-throughputscreening van stoffenbibliotheken liet al eerder zien dat gefluoreerde acylamino-oxadiazolen in vitro de trans-translatie remmen. Cryo-elektronenmicroscopie bevestigt dat ze zich aan ribosomen binden op een unieke plek waar ze tmRNA in de weg zitten. De eerste versies werden in een zoogdierenlever te makkelijk afgebroken.

Maar vergelijking van zo’n vijfhonderd variaties laat nu zien dat alleen het middelste deel van het molecuul er echt toe doet, en dat je dat vrij eenvoudig kunt stabiliseren. De uiteinden kun je variëren zonder dat het veel uitmaakt. 

Van alle geteste varianten werkte MBX-4132 het beste. Eén orale dosis hielp 80 % van de geteste muizen binnen zes dagen helemaal van hun gonorroe af, en ook bij de rest daalde het aantal gonokokken sterk. Zichtbare bijwerkingen waren er niet, waarbij het ongetwijfeld hielp dat zoogdieren niet aan trans-translatie doen.  

Keiler denkt dat het ook tegen vele andere bacteriën moet werken, waaronder de veroorzaker van tuberculose. Dat je met die ene dosis meteen de kuur afmaakt, is ook een voordeel. Er is nog wel veel onderzoek nodig voordat het op mensen kan worden getest. 

Aron, Z.D. et al. (2021) Nat Comm 12(1)

Partners Medicines