Nieuws

Gen knockout, geheugen gered

Arjen Dijkgraaf | dinsdag 26 januari 2021

Uitschakeling van het eiwit synaptogyrine-3 kan wellicht voorkomen dat tau-eiwitten de communicatie tussen zenuwcellen aantasten. Bij muizen lijkt het goed te werken.

Synaptogyrine-3 is een membraaneiwit dat tot nu toe alleen is gevonden in presynaptic terminals, dus de zendende uiteinden (synapsen) van neuronen. De functie is nog totaal onduidelijk; wellicht helpt het bij het vrij maken van signaalstoffen uit de daarvoor bestemde vesikels. Maar drie jaar geleden wisten Patrik Verstreken en zijn groep binnen het VIB-KU Leuven Centrum voor Hersenonderzoek aan te tonen dat synaptogyrine-3 hypergefosforyleerde tau-eiwitten bindt en zo de signaaloverdracht verstoort.

Zulke verstoringen zie je optreden bij zeker twintig neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer. Of het de ware oorzaak is of slechts een symptoom, is nog een twistpunt. Zeker is dat gezonde tau-eiwitten minder gefosforyleerd zijn, niet aan zenuwuiteinden hechten en ook geen samenklittende filamenten vormen.

Die eerste publicatie betrof vooral fruitvliegjes. Als je die minder synaptogyrine-3 laat produceren, zie je dat de signaaloverdracht op peil blijft. Een van de twee kopieën van het verantwoordelijke gen platleggen, zodat de productie halveert, lijkt al voldoende. En zelfs als je beide kopieën stillegt, zijn er geen zichtbare bijwerkingen.

De publicatie uit 2018 besloot met proeven met muizenneuronen in vitro, die eenzelfde effect suggereerden. Het nu verschenen vervolg in Neuron bevestigt dit. Dankzij CRISPR-Cas zijn muizen met uitgeschakelde synaptogyrinegenen inmiddels simpel te maken. Kruising met ongemodificeerde muizen levert nakomelingen op met nul, één of twee uitgeschakelde genen; met een PCR-testje kun je ze sorteren. Gemodificeerde muizen die foute tau-eiwitten aanmaken, zijn gewoon te koop. Door die weer te kruisen met de eigen synaptogyrineloze teelt, kun je alle mogelijke combinaties uitproberen.

Resultaat: ook bij muizen lijkt gebrek aan synaptogyrine geen kwaad te kunnen. En ook hier doet halvering van de productie het effect van tau op de zenuwuiteinden al teniet. Cognitieve tests bevestigen dat de muizengeheugens normaal blijven functioneren. Tegen zenuwontstekingen, die eveneens worden veroorzaakt door het foute tau, helpt de ingreep dan weer niet. Kennelijk staat dat effect dus los van eventueel geheugenverlies.

Uitproberen bij mensen is de volgende stap. Alleen kan dat natuurlijk niet met CRISPR-Cas. Iemand zal iets moeten bedenken dat selectief synaptogyrine-3 blokkeert... maar wie weet bestaat dat al

Partners Medicines