Artikelen

‘Het idee is om het lichaam als bioreactor te gebruiken’


Draden trekken voor weefselherstel

Arno van ‘t Hoog | vrijdag 7 februari 2020

Met elektrospinning kun je poreuze materialen ontwerpen die lichaamscellen doen denken aan de eiwitmatrix in onze weefsels. Wie de receptuur goed kiest, kan zo implantaten maken die het lichaam aanzetten tot herstel zonder littekens.

Sinds de jaren negentig is er wereldwijd veel onderzoek gedaan naar het kweken en implanteren van patiënteigen weefsels. Het leverde wisselende successen, want de groei in het lab duurt weken, is kostbaar en de regelgeving eromheen is erg complex, vertelt Theo Smit, hoogleraar tissue engineering aan het AMC. ‘Het idee is tegenwoordig eerder: gebruik het lichaam maar als bioreactor. Bied met een afbreekbaar biomateriaal een comfortabele omgeving waarin cellen gaan groeien, zodat een nieuw weefsel wordt aangemaakt. Dat is tenminste het ideaalplaatje waar we naartoe proberen te werken.’

‘We maken materialen met dezelfde structuur als de extracellulaire matrix’

Smit is opgeleid als ingenieur in Delft en werkt al vijfentwintig jaar samen met chirurgische afdelingen bij het ontwikkelen van implantaten, bijvoorbeeld voor reparaties aan het netvlies, botreconstructie of herstel van de bekkenbodem. ‘De overeenkomst tussen al die onderwerpen is dat je met een implantaat de juiste omgeving voor celgroei wilt creëren voor herstel.’

Zachte biopolymeren

Een speciale klasse van implantaten die Smit onderzoekt wordt gemaakt met elektrospinning, een techniek waarbij een sterk elektrisch veld een oplosmiddel met daarin een polymeer uit een dunne naald trekt. Het oplosmiddel verdampt en een draadje slaat neer op het oppervlak onder de naald. Omdat er geen verhitting aan te pas komt, kunnen technici met deze techniek ook zachte biopolymeren, eiwitten en zelfs medicinale toevoegingen mee spinnen tot vezeltjes met diameters variërend van nanometer tot tientallen micrometers.

Smit: ‘Het grootste voordeel is dat je materialen kunt maken met dezelfde vezelstructuur als de extracellulaire matrix van collageen en elastine. Voor een cel is dat netwerk namelijk veel herkenbaarder dan een plat oppervlak. Cellen die groeien op glad polymelkzuur zien eruit als een bolletje, maar op gesponnen polymelkzuur spreiden ze zich uit en vormen ze uitlopers. Die draderige morfologie is voor cellen gewoon een natuurlijker omgeving.’

Het is ook mogelijk om materialen te spinnen die een stevige, elastische kern hebben met een zachtere buitenkant. Smit: ‘Cellen wil je liever niet op een heel hard oppervlak zetten, omdat ze dan zelf ook verstijven. Daardoor krijg je implantaten die samentrekken, wat lijkt op littekenvorming. Dat is een van problemen geweest bij complicaties na implantatie van kunststof bekkenbodemmatjes. De krimp door samentrekkende cellen kan oplopen tot 75 %, en dan ontstaat er een soort strak aangespannen kabel.’

Materiaalkeuze bepaalt niet alleen het trekgedrag van cellen, maar ook de differentiatie van stamcellen. Een harde matrix stimuleert via fysieke prikkels de vorming tot botcellen, terwijl in een zachte omgeving dezelfde stamcel een zenuwcel of spiercel wordt, zegt Smit. Mechanische eigenschappen zijn dus bepalend. Tegelijkertijd moet het materiaal geleidelijk verdwijnen, terwijl het lichaam het implantaat vervangt. Er zijn kortom nog veel parameters te beproeven, voordat de stap naar de mens kan worden gemaakt.

Oplosbare mal

Ook Carlijn Bouten, hoogleraar cel-matrix interactie voor cardiovasculaire regeneratie, werkte aanvankelijk aan het kweken van cellen op een drager in het lab, ter vervanging van defecte hartkleppen. ‘Dat gaat op zich goed, en je kunt het implanteren. Maar we zagen dat ondanks dat het lichaamseigen materiaal is, er een afweerreactie op gang kwam. En de jonge cellen in het implantaat gedragen zich niet zoals volwassen cellen in een hartklep. De gekweekte cellen gaan de klep namelijk samentrekken, waardoor de klep soms niet meer goed sluit. Andere onderzoeksgroepen hadden dat probleem ook. De vraag is dus of dit ooit een levensvatbaar medisch product zal worden, want welk bedrijf wil dit verder ontwikkelen?’

Omdat de gekweekte klep niet goed functioneerde, besloot Bouten om ook andere onderzoekslijnen op te zetten. Een daarvan richt zich op een gesponnen, oplosbare mal in de vorm van een hartklep, die na implantatie cellen aantrekt. ‘Iedereen verklaarde ons aanvankelijk voor gek, maar inmiddels wordt die strategie steeds meer onderzocht.’

‘Vooral de porositeit van een implantaat bepaalt hoe het lichaam reageert’

Voordeel van elektrospinning is dat je met de materiaaleigenschappen de reactie van het lichaam kunt beïnvloeden. Bouten: ‘Daar zitten nog wel veel uitdagingen aan. Elektro-gesponnen kleppen zijn weliswaar goedkoper en minder complex, maar je moet bijvoorbeeld nog precies uitzoeken hoe snel het materiaal wordt vervangen door cellen en extracellulaire matrix.’

Wie nieuwe materialen in het lichaam brengt, wekt automatisch een afweerreactie op. Dat hoeft geen probleem te zijn, zegt Bouten, want zolang het vervolg gecontroleerd verloopt, ontstaat er geen chronische ontsteking met teveel bindweefselvorming. ‘Die eerste immuunreactie lijkt op de aanvang van normale wondgenezing, die begint ook met aantrekken van afweercellen en uitscheiden van signaalstoffen. Je wilt die eerste immuunreactie juist opwekken en vervolgens sturen richting regeneratie. Dat kun je doen met de keuze van je materiaal: vezeldikte, flexibiliteit, dichtheid. Vooral de porositeit van een implantaat bepaalt hoe het lichaam reageert.’

Sommige onderzoekers blijven dicht bij de biologie, en spinnen menselijk collageen. Anderen kiezen voor synthetische, afbreekbare materialen zoals polycaprolacton en varianten van polymelkzuur. Ongeacht het materiaal, zal het lichaam het implantaat altijd vervangen door een nieuwe matrix, zegt Bouten. ‘Dat proces moeten we juist proberen te begeleiden. Ik ben overigens niet zo voor het spinnen van natuurlijke eiwitten, omdat je de afbraaksnelheid minder goed kunt kiezen. Een synthetische hartklep moet bijvoorbeeld in ongeveer een jaar tijd geleidelijk oplossen; zolang duurt namelijk de aanmaak van voldoende sterk weefsel.’

De vezels die Bouten spint in het onderzoek, worden ontwikkeld door TU/e chemici Patricia Dankers en Bert Meijer. Zij ontwikkelen nieuwe supramoleculaire materialen, en Bouten kan inmiddels kiezen uit een bibliotheek van bouwstenen die elasticiteit, afbreeksnelheid en biologische eigenschappen beïnvloeden. ‘Zo kunnen we logisch redenerend een keuze maken voor het te spinnen materiaal, en dat onderzoeken.’

Naar de patiënt

Verdere ontwikkeling van dit soort implantaten doet Xeltis, een start-up die in 2007 ontstond vanuit de universiteit voor klinische ontwikkeling van gekweekte hartkleppen en bloedvatimplantaten. ‘Er zijn meerdere bedrijven actief in dit veld’, zegt Bouten. ‘Maar er is nog geen grote medische industrie die deze producten op grote schaal naar de patiënt brengt.’

Dat laatste gaat de komende jaren veranderen, verwacht Judith Heikoop, managing director bij IME Medical Electrospinning. Deze bouwer van electrospin-machines ontstond ooit als spin-off van de TU Eindhoven. Wereldwijd staan ruim honderd machines van het bedrijf uit Waalre, vooral bij academische onderzoeksgroepen en medische bedrijven. ‘Inmiddels worden enkele gesponnen producten bij patiënten toegepast’, vertelt Heikoop.

Ze noemt een membraan voor reparatie van hersenvlies, een gesponnen structuur bij herstel van een gescheurde schouderpees en een paar wondbehandelingsproducten. ‘Sinds twee jaar richten we ons nadrukkelijker op de farmaceutische industrie en bedrijven die medical devices maken. IME komt van oorsprong uit de werktuigbouwkunde, maar om met deze machines doelgericht medische producten te ontwikkelen, moet je een multidisciplinair bedrijf worden. Dus heeft IME een onderzoekslab gekregen en cleanrooms gebouwd. Daar ontwikkelen wij voor klanten nieuwe spinprocessen, die we vervolgens kunnen overdragen.’

‘Een belangrijk onderwerp bij de toelating van dit soort nieuwe implantaten is reproduceerbaarheid’, zegt Heikoop. Omdat verdamping van oplosmiddel tijdens het spinnen de porositeit en diameter van de vezel beïnvloedt, is controle over temperatuur en luchtvochtigheid cruciaal. ‘Zonder klimaatcontrole maak je in de winter andere implantaten dan in de zomer, en die variatie is funest als je onderzoek en trials wilt gaan doen. We hebben sinds een jaar ook een machine ontwikkeld waarin dat op grote schaal mogelijk is. Het productieproces is daarmee onder controle en opschaalbaar, en dat is belangrijk als je nieuwe implantaten wilt ontwikkelen.’

KVCV

Lid worden van de KVCV? Ontdek de voordelen!

Logo KVCV

KVCV Facebook

De KVCV is ook op Facebook te vinden:

facebook

Partners Medicines