Werking Softenon opgehelderd

Auteur: arjen | Publicatiedatum:

Na 60 jaar wordt duidelijk waarom Softenon precies schadelijk is voor de ongeboren vrucht. Amerikaanse onderzoekers identificeerden de transcriptiefactor die er door wordt afgebroken, schrijven ze in eLife.

Softenon (een merknaam voor thalidomide oftewel (RS)-2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion) werd ooit verkocht als middel tegen ochtendmisselijkheid tijdens de zwangerschap. Eind 1961 werd het van de markt gehaald omdat het de geboorte van zo'n 10.000 'Softenon-baby’s' met onvolgroeide ledematen bleek te hebben veroorzaakt.

Het bewijs daarvoor bleef echter puur epidemiologisch. Niemand wist wat er op moleculaire schaal gebeurde. Er zijn een hoop mechanismes bedacht, maar die konden nooit álle schade verklaren. Aanwijzingen dat slechts een van beide spiegelbeelden van het molecuul verantwoordelijk was, bleken achteraf dubieus omdat de spiegelbeelden in de praktijk heel makkelijk in elkaar overgaan.

Opvallend was intussen wel dat mensen, konijnen en de meeste apen gevoelig zijn voor thalidomide maar muizen, ratten, vissen en minstens één apensoort niet. Zoiets doet vermoeden dat de oorzaak in een genetisch detail zit, en niet in een generiek mechanisme zoals overproductie van reactieve zuurstof.

In de tussentijd begonnen thalidomide en de nauw verwante moleculen lenalidomide en pomalidomide een tweede carrière als chemotherapie. Opnieuw was het werkingsmechanisme totaal onduidelijk, maar de laatste jaren verschijnen steeds meer publicaties over specifieke eiwitten die er door worden beschadigd. Vaak zijn dat zogeheten zinkvinger-transcriptiefactoren, soms ook niet. Maar allemaal hebben ze een paar typische structuurelementen gemeen en het ligt voor de hand dat die er iets mee te maken hebben.

Met embryonale ontwikkeling hebben deze eiwitten echter onvoldoende te maken om de oorzaak van het Softenon-schandaal te kunnen zijn.

Eric Fischer en collega’s van het Dana-Farber Cancer Institute in Boston hebben nu embryonale menselijke stamcellen langdurig blootgesteld aan thalidomide, lenalidomide en pomalidomide. Met de massaspectrometer volgden ze de concentraties van een slordige 10.000 eiwitten om te zien welke er door werden beïnvloed. Dat waren er slechts een handvol. Eentje sprong er duidelijk uit: een spalt-like zinkvinger-transcriptiefactor genaamd SALL4.

En toen vielen de puzzelstukjes in elkaar. Bekend is dat mutaties in het SALL4-gen leiden tot geboorteafwijkingen die sprekend lijken op de gevolgen van thalidomide. Daarvoor hoeft slechts één van beide kopieën van het gen te zijn beschadigd: een embryo dat ze allebei mist is niet levensvatbaar.

Het effect van thalidomide lijkt te zijn dat het SALL4 via een van zijn zinkvingerdomeinen versterkt laat binden aan een tweede eiwit genaamd CRBN, dat onderdeel uitmaakt van het ubiquitineringsproces.  Als gevolg hiervan wordt SALL4 als het ware gelabeld als rijp voor de sloop. Dat CRBN te maken heeft met thalidomide was ook al eerder geconstateerd, maar nu pas wordt precies duidelijk waarom.

De genetische verschillen die sommige diersoorten ongevoelig voor thalidomide maken, blijken zowel in het SALL4- als in het CRBN-gen te kunnen zitten. In het laatste geval gaat het om één afwijkend aminozuur op plaats 388.

De onderzoekers hopen dat je, met deze kennis in het achterhoofd, geneesmiddelen kunt gaan ontwikkelen die SALL4 met rust laten maar wel de binding bevorderen tussen CRBN en eiwitten waar je graag van af wilt.

bron: Dana-Farber Cancer Institute

‹ VorigeVolgende ›

Deel deze pagina
Aanmelden nieuwsbrief

Meld je nu aan voor de Medicines nieuwsbrief.

Abonneer je nu!

Betabanen

Adverteren

Uw producten of vacatures in Medicines of op medicinesonline.nl? 
Meer informatie

Agenda aanvullen

Wil je jouw evenement promoten? Meld je evenement aan voor de agenda!

Evenement aanmelden

Betabanen