Vorm boven inhoud

Auteur: arjen | Publicatiedatum:

Het eiwit MTF2 blijkt zich alleen aan DNA te kunnen hechten als de vorm van de dubbele helix ter plekke iets afwijkt van de norm van Watson en Crick. Het is het meest concrete voorbeeld tot nu toe van een situatie waarin die vorm belangrijker is dan de sequentie, melden Gert Jan Veenstra en collega's van de Radboud Universiteit in Nature Genetics.

Het MTF2-eiwit verzorgt de koppeling tussen dat DNA en een zogeheten Polycomb-eiwitcomplex dat de aflezing van bepaalde genen onmogelijk maakt door de histon-eiwitten, waar ze omheen gerold zitten, te modificeren. De eerste Polycomb-eiwitten werden ooit ontdekt bij fruitvliegjes maar mensen en andere gewervelde dieren blekenze ook te hebben. Vooral tijdens de vroege ontwikkeling van embryo’s, waarbij verschillende organen moeten groeien uit identieke cellen, spelen ze een essentiële rol.

Alleen zocht men al twintig jaar vergeefs naar de manier waarop Polycomb de juiste plekken op het DNA weet te vinden. De eiwitten die daar bij fruitvliegjes voor zorgen komen bij gewervelden niet eens voor, vertelt Veenstra. Je zou een keuze voor specifieke sequenties verwachten, maar daarvan leek geen sprake. ‘Binnen het veld ontstond zelfs discussie over de vraag óf Polycomb wel actief wordt gerecruteerd naar DNA.’

De enige rode draad leek te zijn dat MFT2 zogeheten CpG-eilanden opzoekt, regio’s waarin de code CG (of CpG, de p staat voor de verbindende fosfodiëstergroep) relatief vaak voorkomt. ‘De C in CpG kan wel of niet gemethyleerd zijn. Meestal is hij dat wel, behalve op die CpG-eilanden’, verduidelijkt Veenstra. ‘En een subset van die eilanden wordt gebonden door Polycomb.’

Maar welke subset? Veenstra’s mede-auteur Simon van Heeringen ontwikkelde een machine learning-algoritme dat hij voedde met grote hoeveelheden DNA-data uit mens, muis, zebravis en Xenopus-kikker, waarna het uiteindelijk in een willekeurig genoom de juiste bindingsplekken correct wist aan te wijzen. Verschillende sequenties van 6 of 7 nucleotides bleken oververtegenwoordigd in de dataset maar op het oog leken die totaal niet op elkaar, op het ongemethyleerde CpG-motief na dan.

En toen realiseerden de onderzoekers zich dat het ook aan de vorm van de helix kon liggen. ‘De precieze eigenschappen variëren per base’, legt Veenstra uit. ‘Korte stukjes kunnen een iets andere structuur aannemen dan de B-vorm die geldt als standaard.’ Die afwijkende structuur is wat meer langgerekt en dat geeft MTF2 precies voldoende ruimte om niet alleen aan CpG te binden maar ook aan de moleculaire backbone van het DNA.

De Radboud Universiteit liet er een flimpje van maken:

Of een bepaalde lettervolgorde zo’n verstoring oplevert kun je inderdaad niet in een oogopslag zien, maar je kunt het wel berekenen. En dan blijkt het voor alle eerder gevonden bindingsplekken op te gaan. Introduceer je een mutatie die op papier de vormverstoring verloren laat gaan, dan blijkt MTF2 op die plek inderdaad niet meer te binden. ‘Elke voorspelling die we deden, bleek uit te komen’, vat Veenstra samen.

Het maakt een einde aan een langdurige discussie en zou nieuw licht moeten werpen op de vroege embryonale ontwikkeling, waar nu nog heel weinig over bekend is. Maar ook het groeigedrag van meerdere soorten tumoren wordt in verband gebracht met defecten aan het Polycomb-mechanisme. En mogelijk is Polycomb het topje van de ijsberg: ‘Er zijn nog veel meer eiwitten waarvan we er maar niet achter komen hoe ze werken’, besluit Veenstra.

bron: Radboud Universiteit, Nature Genetics

‹ VorigeVolgende ›

Deel deze pagina
Aanmelden nieuwsbrief

Meld je nu aan voor de Medicines nieuwsbrief.

Abonneer je nu!

Betabanen

Adverteren

Uw producten of vacatures in Medicines of op medicinesonline.nl? 
Meer informatie

Agenda aanvullen

Wil je jouw evenement promoten? Meld je evenement aan voor de agenda!

Evenement aanmelden

Betabanen