Artikelen

Metastasering in beeld

Branche: Live cell imaging | Auteur: Hidde Boersma | Publicatiedatum:

Door tumoren te filmen, is het mogelijk om uitzaaiende cellen op heterdaad te betrappen. Dat biedt aangrijpingspunten voor nieuwe behandelingen.

Dit artikel verscheen in Medicines 5 2014

Het is een bijzonder gezicht: een levende muis met een raampje in zijn vacht, waardoor je bijvoorbeeld zijn lever, darmen of longen kunt zien. Jacco van Rheenen, hoogleraar aan het UMC Utrecht en groepsleider kanker­biofysica aan het Hubrecht Instituut, ziet zo tumoren groeien, cellen uit de kanker ontsnappen en ze ­elders in het lichaam weer een nieuwe tumor vormen. “Voor het kankeronderzoek gebruikten we tra­ditioneel scantechnieken zoals PET, of we sneden de tumor in plakjes om de cellen te bekijken. Maar de resolutie bij het scannen is laag, terwijl we bij de weefselcoupes alleen een momentopname zien, zonder te weten wat er nu precies voor of na gebeurde.”

Maar nu maakt Van Rheenen filmpjes op cellulair niveau. Met zogenoemde intravital imaging technieken volgt hij de ontwikkeling van kanker op de voet. Door de muis in een tijdsbestek van een paar weken meerdere keren onder de microscoop te leggen, kun je het hele proces van tumorvorming bekijken. Dat geeft antwoord op belangrijke vragen als: wat voor cellen ontsnappen er uit een tumor, hoe doen ze dat en waardoor vormt de ene cel wel een uitzaaiing en de ander niet? Omdat de meeste kankerpatiënten sterven aan uitzaaiingen en niet aan de primaire ­tumor, is het belangrijk om te begrijpen hoe het metastaseringsproces in zijn werk gaat.

'Tumoren zijn ontzettend bewegelijk'

De belangrijkste techniek waarmee je tumoren live kunt onderzoeken is multifotonmicroscopie. Daarmee kun je tot een diepte van een millimeter in een weefsel cellen en celcomponenten onderscheiden, al dan niet met behulp van fluorescentie. Met andere microscopische technieken kom je doorgaans niet verder dan het oppervlak.

Fotonen combineren

Van Rheenen legt uit: “Golven met een korte golflengte, zoals zichtbaar licht, bevatten veel energie, maar worden ook snel geabsorbeerd en dringen daardoor niet diep het weefsel binnen. Straling met een lange golflengte, zoals radio­golven, dringen wel diep het weefsel binnen. Maar die straling bevat te ­weinig energie om genoeg interactie te hebben met de toegevoegde fluorescerende ­moleculen in het weefsel. Multifoton- microscopie maakt gebruik van lichtdeeltjes (fotonen) met een lage energie­inhoud, straling met een lange golflengte, die in het weefsel gecom­bineerd worden. Samen produceren deze fotonen voldoende energie om de gewenste interactie met de kleurstof­moleculen aan te gaan.”

Een laser vuurt twee fotonen die lichtstraling genereren met een golflengte van bijvoorbeeld 1.200 nm op het weefsel af. De fotonen arriveren precies te­gelijk op een plek in het weefsel en combineren hun energieinhoud waarbij straling met een golflengte van 600 nm ontstaat. Dat zorgt in de cel voor excitatie, waarmee structuren of fluorescentie zichtbaar worden.

Slechts een handvol vakgroepen in de wereld maakt gebruik van multifotonmicroscopie om tumorgroei en uitzaaiing live in beeld te brengen. Het toeval wil dat er in Nederland nog iemand mee bezig is: Peter Friedl, hoogleraar microscopical imaging of the cell aan de Radboud Universiteit in Nijmegen. De van oorspong dermatoloog gebruikt ­intravital imaging om huidkanker te onderzoeken. Hij gebruikt niet altijd flu­ores­centie: “Multifotonmicroscopie maakt veel celstructuren, zoals membranen en collageen, zonder extra fluorescentie al zichtbaar,” legt hij uit.

Strooptocht

Friedl onderzocht specifiek hoe uitzaaiingen tot stand komen. Hij stelt dat er naast losse cellen, ook cellen samen op strooptocht gaan en ergens anders in het lichaam een nieuwe tumor vormen. Met behulp van multifotonmicroscopie zag hij hoe rijen cellen zich aan de buitenkant van de tumor losmaken en het gezonde weefsel in bewegen. Volgens de hoogleraar lijkt het proces van metastasering op de vorming van organen in de embryonale fase of op het genezen van een wond. Ook daar werken meerdere cellen samen om nieuw weefsel te bouwen, bij een tumor gaat dit alleen ongeremd.

Friedl denkt dat deze ontdekking een goede ingang vormt voor nieuwe behandelingen: “Als we de verbindingen tussen cellen kunnen ver­breken, dan kunnen we voorkomen dat de cellen een uitzaaiing veroorzaken. Het blijkt dat afzonderlijke cellen in celculturen een stuk minder levensvatbaar zijn dan groepen cellen.” De cellen zijn vooral verbonden via cadherine membraan­eiwitten. “Door medicijnen te zoeken die deze eiwitten blokkeren, kunnen we uitzaaiingen misschien voorkomen.”

'Metastasering lijkt op wondgenezing'

Van Rheenen voorziet de verschillende cellen die hij onderzoekt met fluorescentie van verschillende kleuren. Zo volgt hij de cellen en hun nakomelingen in de tijd en door het lichaam. De Utrechtse onderzoeker ziet vooral enkele cellen als de belangrijkste oorzaak van de uitzaaiingen. Zo ziet hij op de microscopiefilmpjes dagelijks duizenden eenzame cellen vertrekken uit de tumor. Daarbij lijkt vooral de iets diepere tumor de bron van uitzaaiingen. “Als een tumor groeit, heeft hij bloedvaten nodig. Cellen in zuurstofnood geven dit aan door allemaal signalen uit te scheiden die het lichaam aanzetten tot angiogenese, de groei van bloedvaten.” In een tumor verloopt dit proces
zo snel dat veel bloedvaten niet of nauwelijks de tijd krijgen om hun volwassen staat te bereiken. Ze missen daardoor het beschermende laagje dat volgroeide bloedvaten wel hebben en dat cellen buiten de deur houdt. Daardoor hebben tumorcellen vrij baan om de bloedbaan binnen te komen. “Met intravital imaging zagen wij bovendien dat tumorcellen ontzettend beweeglijk zijn, waardoor er heel snel veel cellen de bloedbaan in kunnen stromen.”

Kankerstamcellen

Van Rheenen probeert te achterhalen wat het verschil is tussen cellen die wel een uitzaaiing veroorzaken en diegenen die dat niet doen. Uit eerder onderzoek van het Hubrecht Instituut bleek dat er kankerstamcellen bestaan, die de aan­jagers zijn van de groei van de tumor. “Zij kunnen oneindig delen, terwijl hun nakomelingen dat maar een aantal keren kunnen”, zegt van Rheenen. “Het klinkt vanzelfsprekend dat het uitschakelen van de stamcel het einde van de tumorgroei betekent. Maar recentelijk ontdekten wij dat cellen terug kunnen schakelen, zodra hun stamcel afsterft. Een gedifferentieerde cel verandert dan weer terug in een stamcel. We zagen dit verschijnsel optreden in zowel gezond weefsel als in een tumor.”

Van Rheenen denkt dat er bij het onstaan van uitzaaiingen ook sprake is van terugschakelende cellen. “Metasta­sering lijkt inderdaad vaak op wondgenezing, en dan met name op het ontstaan van littekenweefsel. In de smalle vaten van de lever of de longen pikt het immuun­systeem de circulerende tumorcellen op en valt ze aan, waardoor er een soort wond ontstaat” zegt hij. “Wij denken dat dit littekenweefsel een ideale omstandigheid is voor zwervende cellen om terug te keren naar hun stamcelstaat. Die stamcel vormt vervolgens de bron van de nieuwe, uitgezaaide tumor.”

Omdat er zoveel verschillende kankersoorten zijn, zit het er dik in dat uitzaaiingen op verschillende manieren ontstaan. De nieuwe nog weinig gebruikte techniek intravital imaging, zal de komende jaren hopelijk meer duidelijkheid geven hierover.

Onderwerpen
Deel deze pagina
Aanmelden nieuwsbrief

Meld je nu aan voor de Medicines nieuwsbrief.

Abonneer je nu!

Betabanen

Adverteren

Uw producten of vacatures in Medicines of op medicinesonline.nl? 
Meer informatie

Word abonnee!

Neem nu een abonnement en ontvang vijf keer per jaar het vakblad voor onafhankelijk geneesmiddelenonderzoek.

Sluit nu een abonnement af!